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《柳叶刀》子刊：儿童肉瘤治疗难题，安罗替尼如何“破局”？
发布时间：2025-07-09
近日，尊龙凯时人生就是搏制药（1177.HK）盐酸安罗替尼胶囊用于治疗高危、复发或难治性儿童肉瘤患者的临床试验结果，发表于《柳叶刀》旗下刊物《电子临床医学》（eClinical Medicine）[1]。该研究为儿童肿瘤患者应用安罗替尼的剂量提供了循证医学证据，并揭示了儿童肉瘤患者特定基因突变与安罗替尼临床获益之间的关联。
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探索安罗替尼肉瘤推荐剂量，破解儿童用药困境
肉瘤起源于软组织或骨组织，在儿童恶性肿瘤中仅占6%-15%，但具有超过70种组织学亚型，这些亚型在临床特征、病理学表现、生物学行为、治疗反应及预后方面存在异质性。尽管积极的多学科综合治疗显著改善了儿童肉瘤的总体预后，但高危、复发或难治性肉瘤患者的5年生存率仅为15%-50%[2-5]。
盐酸安罗替尼胶囊是一种新型的多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂（TKI），可通过调控肿瘤血管基质重编程、肿瘤细胞重编程和免疫微环境重编程发挥抗肿瘤的作用，在包括肺癌、软组织肉瘤、甲状腺癌等成人实体瘤中展现出显著临床获益。但其在儿童患者中的安全性、推荐剂量、药代动力学特征及疗效的研究仍相对有限，导致临床医生在制定儿童用药方案时，可能面临循证依据不足、剂量选择缺乏指导的困境[6-9]。
在此背景下，中山大学肿瘤防治中心张翼鷟教授团队开展了一项开放标签、单中心、单臂的Ia/Ib期研究，旨在前瞻性评价安罗替尼在高危、复发或难治性儿童肉瘤患者的安全性和初步疗效获益。
确立体重分层用药方案，基因谱系揭示获益关联
研究最终纳入34 例5-18岁高危/复发/难治性儿童肉瘤患者，病理亚型包括横纹肌肉瘤（23.5%）、尤因肉瘤（20.6%）、骨肉瘤（11.8%）、未分化的肝脏胚胎肉瘤（8.8%）及未分化肉瘤（8.8%），其余亚型占26.5%。主要研究结果[1]如下：
● 药代动力学（PK）特征显示，对于5-18岁儿童患者，安罗替尼的最大耐受剂量（MTD）确定为：体重<35 kg的患者为8 mg，体重≥35 kg的患者为12 mg，建议的儿童剂量暴露水平与成人有效剂量相似。
● Group 1（具有可测量病灶的复发/难治性患者，n=21）中位随访时间为16个月，疾病控制率（DCR）为52.4%，中位无进展时间（PFS）为3个月，中位总生存时间（OS）为18个月。
● Group 2（经一线治疗后达到完全缓解的高危患者或经挽救性治疗后获得完全缓解的复发患者，n=13）中位随访时间为23个月，11例无复发生存，2年PFS率为84.6% ，2年OS率为92.3%。
● 安全性方面，不良事件（AE）大多数为1级或2级，小部分患者出现3级治疗相关不良事件，该治疗方案在该患者群体中引发的不良事件大多可控。
● 27例患者进行了靶向基因测序，分析结果显示，DMD、ERBB2、ASXL2和MTOR突变与PFS缩短显著相关（P<0.05），表明这些基因可能参与了肉瘤的发生发展进程。
● 在PFS≤12个月的患者组中，MYC、RB1和EGFR等基因的扩增更为常见（P<0.05）。
本项I期临床研究初步证实了安罗替尼在5-18岁高危、复发或难治性肉瘤患者中具有良好安全性和初步临床获益。该研究不仅明确了儿童患者应用安罗替尼治疗的临床Ⅱ期的推荐剂量（RP2D），还揭示了药物暴露量与不良反应的关联性，为儿童肿瘤精准用药提供了重要依据。未来需要开展更大规模的对照研究，进一步验证其临床获益，并探索其在一线儿童肉瘤治疗中的应用，以改善患者的整体预后。同时，研究提示安罗替尼与其他治疗方法（比如化疗或免疫治疗）联合治疗策略值得进一步探索，以增强临床获益并克服其潜在的耐药。本项研究还开展了基因组学分析，揭示了儿童肉瘤患者特定基因突变与安罗替尼临床获益之间的关联，为未来的个性化治疗策略提供了方向。
参考文献：
[1]Lu S, Que Y, Liu D, Sun F , Yao X, Deng L, Zhan Ji , Huang J, Cai R, Wang X, Zhu S, Zhen Z, Zhu J , Wang J, Zhang Y, Safety and feasibility of anlotinib in children with high risk, recurrent or refractory sarcomas: an open-label, single-centre, single-arm, phase Ia/Ib trial,eClinicalMedicine 2025 June;84: 103258.
[2]Ward E, DeSantis C, Robbins A, Kohler B, Jemal A. Childhood and adolescent cancer statistics, 2014. CA Cancer J Clin. 2014 Mar-Apr;64(2):83-103.
[3]Anderson WJ, Doyle LA. Updates from the 2020 World Health Organization Classification of Soft Tissue and Bone Tumours. Histopathology. 2021 Apr;78(5):644-657.
[4]Spunt SL, Million L, Chi YY, Anderson J, Tian J, Hibbitts E, Coffin C, McCarville MB, Randall RL, Parham DM, Black JO, Kao SC, Hayes-Jordan A, Wolden S, Laurie F, Speights R, Kawashima E, Skapek SX, Meyer W, Pappo AS, Hawkins DS. A risk-based treatment strategy for non-rhabdomyosarcoma soft-tissue sarcomas in patients younger than 30 years (ARST0332): a Children's Oncology Group prospective study. Lancet Oncol. 2020 Jan;21(1):145-161.
[5]Weiss AR, Chen YL, Scharschmidt TJ, Chi YY, Tian J, Black JO, Davis JL, Fanburg-Smith JC, Zambrano E, Anderson J, Arens R, Binitie O, Choy E, Davis JW, Hayes-Jordan A, Kao SC, Kayton ML, Kessel S, Lim R, Meyer WH, Million L, Okuno SH, Ostrenga A, Parisi MT, Pryma DA, Randall RL, Rosen MA, Schlapkohl M, Shulkin BL, Smith EA, Sorger JI, Terezakis S, Hawkins DS, Spunt SL, Wang D. Pathological response in children and adults with large unresected intermediate-grade or high-grade soft tissue sarcoma receiving preoperative chemoradiotherapy with or without pazopanib (ARST1321): a multicentre, randomised, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2020 Aug;21(8):1110-1122.
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[8]Cheng Y, Chen J, Zhang W, Xie C, Hu Q, Zhou N, Huang C, Wei S, Sun H, Li X, Yu Y, Lai J, Yang H, Fang H, Chen H, Zhang P, Gu K, Wang Q, Shi J, Yi T, Xu X, Ye X, Wang D, Xie C, Liu C, Zheng Y, Lin D, Zhuang W, Lu P, Yu G, Li J, Gu Y, Li B, Wu R, Jiang O, Wang Z, Wu G, Lin H, Zhong D, Xu Y, Shu Y, Wu D, Chen X, Wang J, Wang M, Yang R. Benmelstobart, anlotinib and chemotherapy in extensive-stage small-cell lung cancer: a randomized phase 3 trial. Nat Med. 2024 Oct;30(10):2967-2976.
[9]Jiang F, Li J, Kong X, Sun P, Qu H. Efficacy and safety evaluations of anlotinib in patients with advanced non-small cell lung cancer treated with bevacizumab. Front Pharmacol. 2022 Sep 27;13:973448.
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